農(nóng)藥是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)中保障糧食安全的重要“武器”，綠色農(nóng)藥創(chuàng)新與應(yīng)用則是建設(shè)農(nóng)業(yè)科技強(qiáng)國、保障糧食安全的戰(zhàn)略舉措。對人類健康安全無害，對環(huán)境友好，超低用量，具有高選擇性，以及通過綠色工藝流程生產(chǎn)出來的綠色農(nóng)藥是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)“提質(zhì)增效”的關(guān)鍵。
綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制和應(yīng)用與我國農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展有著非常密切的關(guān)系，在“第37屆中國植保雙交會”高峰論壇上，中國工程院院士、貴州大學(xué)校長宋寶安就《我國綠色農(nóng)藥發(fā)展情況及展望》作了主題報告。本文根據(jù)宋寶安院士報告整理匯總。
我國農(nóng)藥現(xiàn)狀
從農(nóng)藥登記整體情況來看，2010年以來，我國農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)逐步趨于合理，殺蟲劑占比逐步降低，除草劑、殺菌劑、植物生長調(diào)節(jié)劑的占比逐步升高。2023年，我國登記農(nóng)藥產(chǎn)品共計45,066個，其中，殺蟲劑占42.1%，除草劑占28.0%，殺菌劑占26.4%。
從農(nóng)藥產(chǎn)量、使用量及市場規(guī)模來看，2018—2022年的5年，我國農(nóng)藥產(chǎn)量穩(wěn)中有升，農(nóng)藥使用量逐年下降；這5年，我國農(nóng)藥行業(yè)快速發(fā)展，2020年我國農(nóng)藥出口量占全球出口總量的35.9%，創(chuàng)歷史新高。
在農(nóng)藥創(chuàng)新方面，2019年以來，ISO共公布了52個新農(nóng)藥品種的通用名，國內(nèi)單位申請了23個，占總申請數(shù)量的44.23%。值得一提的是，在ISO公布的新農(nóng)藥品種中，清原農(nóng)冠一枝獨(dú)秀，創(chuàng)制品種占了很大的份額。這23個新農(nóng)藥品種包括除草劑13個、殺蟲劑3個、殺菌劑3個、殺螨劑3個、殺線蟲劑1個。除草劑品種包括：清原農(nóng)冠的雙唑草酮（bipyrazone）、環(huán)吡氟草酮（cypyrafluone）、苯唑氟草酮（fenpyrazone）、三唑磺草酮（tripyrasulfone）、溴噁草松（broclozone）、氟氯氨草酸（fluchloraminopyr）、氟氯氨草酯（fluchloraminopyr-tefuryl）、氟草啶（flufenoximacil）、氟砜草胺（flusulfinam），先達(dá)股份的喹草酮（benquitrione）、吡唑喹草酮（pyraquinate）、苯丙草酮（feproxydim），信德農(nóng)業(yè)科技、江蘇省農(nóng)用激素的氟嘧啶草醚（pyriflubenzoxim）。殺蟲劑包括：南通泰禾的環(huán)丙氟蟲胺（cyproflanilide）、海利爾的氟氯蟲雙酰胺（fluchlordiniliprole）、杭州宇龍的硫蟲酰胺（tiorantraniliprole）。殺菌劑包括：南開大學(xué)的氯吲哚酰肼（chloroinconazide）、華中師范的氟苯醚酰胺（flubeneteram）、勝邦綠野的辛菌胺（seboctylamine）。殺螨劑包括：沈陽中化的乙唑螨腈（cyetpyrafen）、杭州宇龍的螺螨雙酯（spirobudifen）、揚(yáng)農(nóng)化工的氟螨雙醚（bisulflufen）。殺線劑是中農(nóng)聯(lián)合的三氟殺線酯（trifluenfuronate）。
農(nóng)藥綠色發(fā)展情況
綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究和原創(chuàng)性靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)是我國重大科學(xué)和工程技術(shù)難題，是農(nóng)業(yè)科技領(lǐng)域的“卡脖子”問題。隨著科技發(fā)展，生物學(xué)新技術(shù)在我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的應(yīng)用受到人們的重視，尤其是在原創(chuàng)性靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)方面，近年來，我國農(nóng)藥小分子潛在靶標(biāo)不斷出現(xiàn)。在免疫誘抗劑調(diào)控植物抗病導(dǎo)向的作用靶標(biāo)方面，發(fā)現(xiàn)香草硫縮病醚在植物上的潛在作用靶標(biāo)抗逆脅迫蛋白（USPA）。在高活性、高選擇性化學(xué)小分子探針導(dǎo)向的作用靶標(biāo)方面，發(fā)現(xiàn)苯基噁二唑砜類化合物對水稻白葉枯病菌的潛在作用靶標(biāo)是二氫硫辛酸琥珀酰轉(zhuǎn)移酶（DLST）等。在農(nóng)藥抗性分子機(jī)制導(dǎo)向的作用靶標(biāo)方面，發(fā)現(xiàn)氰烯菌酯的作用靶標(biāo)是具有分子馬達(dá)功能的肌球蛋白Myosin-5，氟噻唑吡乙酮的作用靶標(biāo)是氧固醇結(jié)合蛋白（OSBP）等�；诮Y(jié)構(gòu)生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥靶標(biāo)方面，創(chuàng)制出基于對羥基苯基丙酮酸雙加氧酶（HPPD）的超高效除草劑喹草酮、雙唑草酮、環(huán)吡氟草酮等。在前沿生物技術(shù)助力農(nóng)藥潛在靶標(biāo)方面，楊青教授發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)合成酶是尼克霉素潛在靶標(biāo)，闡明了幾丁質(zhì)生物合成的機(jī)制和抑制劑的作用機(jī)制；王源超教授發(fā)現(xiàn)植物免疫激活劑的潛在靶標(biāo)細(xì)胞膜受體蛋白RXEG1；宋寶安院士發(fā)現(xiàn)FTO介導(dǎo)導(dǎo)致mRNA總量增加，為作物抗病和產(chǎn)量提升提供了新途徑。
在新農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)方面，我國創(chuàng)新了農(nóng)藥分子設(shè)計理論及方法，構(gòu)建了高效分子設(shè)計與靶標(biāo)組平臺。目前該平臺由10多個計算模塊組成，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)（軟件著作權(quán)），支撐了20余種綠色農(nóng)藥新品種的創(chuàng)制。在農(nóng)藥創(chuàng)制的新理論和新技術(shù)基礎(chǔ)上，我國開展分子靶標(biāo)導(dǎo)向的新型殺菌劑、殺蟲劑、除草劑的創(chuàng)新研究，至今我國創(chuàng)制和登記的綠色農(nóng)藥有50余種。
在新型高活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)方面，基于靶標(biāo)USPA、TMVCP、TSWVCP，合成了一系列抗病毒化合物和先導(dǎo)化合物，如香草硫縮病醚、含有磺胺乙胺的嘌呤核苷衍生物、含二硫縮醛的喹唑啉酮衍生物；基于CPs關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了抗病毒先導(dǎo)化合物噠嗪酮類化合物�；诎袠�(biāo)丙酮酸激酶、DLST、胞外多糖（EPS）結(jié)合蛋白，合成了殺菌先導(dǎo)化合物雙砜酰胺類衍生物、苯基噁二唑砜類化合物，以及甲磺酰菌胺、氟芐噁唑砜等殺菌劑�；谑中源呋瘎�，創(chuàng)新手性合成技術(shù)，開發(fā)殺菌劑先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。針對白背飛虱，設(shè)計合成出高活性化合物異唑蟲嘧啶。基于碎片設(shè)計（計算機(jī)輔助技術(shù)）發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，建立了藥效團(tuán)連接碎片虛擬篩選（PFVS）策略，設(shè)計具有反抗性的新型嘧啶—水楊酸類分子作為AHAS抑制劑，設(shè)計了1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物作為高效的HPPD抑制劑，并發(fā)現(xiàn)了3個具有廣譜除草活性的候選分子�；谔烊划a(chǎn)物，中科院昆明植物所郝小江院士等從輪葉黃花種子中、山豆根中分離得到2個新的馬錢子堿型生物堿和2個新的異黃酮類化合物，均具有較強(qiáng)的抗TMV活性。
目前，我國在新農(nóng)藥創(chuàng)制和應(yīng)用上已取得一定的成就。殺菌劑12%寡糖·香草硫縮病醚微乳劑，在作物上誘導(dǎo)抗病并促進(jìn)生長；苯丙烯菌酮可防治水稻稻瘟��；氟醚菌酰胺對多種常見病害高效；氟/氯苯醚酰胺用于防治水稻紋枯��；唑醚磺胺酯對黃瓜霜霉病和水稻紋枯病具有顯著防效。創(chuàng)制出具有內(nèi)吸活性和觸殺活性的異唑蟲嘧啶，其內(nèi)吸活性低于三氟苯嘧啶，高于吡蟲啉，觸殺活性略高于三氟苯嘧啶，高于吡蟲啉，表現(xiàn)出較好的速效性和持效性。創(chuàng)制出三唑磺草酮、喹草酮、環(huán)吡氟草酮、苯唑氟草酮、雙唑草酮等多個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的綠色除草劑新品種。植物生長調(diào)節(jié)劑創(chuàng)制品種冠菌素可以促進(jìn)植物生長，提高結(jié)實率，增加產(chǎn)量，改善品質(zhì)，抗逆等；谷維菌素可促進(jìn)植物根系分叉，具有抗逆，讓植物變粗壯，抗倒伏和抗病的特性。清原農(nóng)冠新除草劑三唑磺草酮和環(huán)吡氟草酮已發(fā)展成為我國銷售額最大的自主創(chuàng)制除草劑，11位院士對“環(huán)境友好除草劑創(chuàng)制與應(yīng)用”成果進(jìn)行評價時，一致認(rèn)為“整體居同類研究國際領(lǐng)先水平”。此外，還創(chuàng)新了NHC催化合成方法，實現(xiàn)了全新骨架與手性農(nóng)藥高效合成，解決了氟草啶工藝消旋化問題和氟砜草胺工藝手性控制問題。
在農(nóng)藥抗性與治理的研究進(jìn)展方面，農(nóng)藥抗性研究進(jìn)入表觀遺傳學(xué)階段，農(nóng)藥抗性與宿主內(nèi)共生微生物的互作關(guān)系研究發(fā)展迅速。
國內(nèi)外發(fā)展水平比較及核心技術(shù)差距
過去5年，我國農(nóng)藥學(xué)科發(fā)展迅速，在創(chuàng)新成果、綠色農(nóng)藥新品種創(chuàng)制、科技平臺建設(shè)方面取得了系列突破，綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究水平與世界同步。
我國科學(xué)家在Nature等期刊上報道了幾丁質(zhì)合酶PsChs1、細(xì)胞膜受體蛋白RXEG1等多個潛在農(nóng)藥分子靶標(biāo)的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)；創(chuàng)制出氰烯菌酯、香草硫縮病醚、氟芐硫縮誘醚、異唑蟲嘧啶、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮和苯唑氟草酮等綠色農(nóng)藥新品種；我國引導(dǎo)農(nóng)藥工業(yè)以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng)新格局正在形成，已成為世界上具有新農(nóng)藥創(chuàng)制能力的國家。
與之相比，國外科學(xué)家在Science等期刊上報道了茉莉酸信號受體和香草酸瞬時受體通道復(fù)合物等多個潛在農(nóng)藥分子靶標(biāo)的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)；國外基于原創(chuàng)靶標(biāo)陸續(xù)創(chuàng)制出雙丙環(huán)蟲酯、環(huán)溴蟲酰胺、氟噻唑吡乙酮和雙氫茉莉酸丙酯等原創(chuàng)農(nóng)藥品種；國外農(nóng)藥研發(fā)主要由幾大巨型跨國集團(tuán)主導(dǎo)，追求的是全面發(fā)展的路線。
但同時，我國在綠色農(nóng)藥創(chuàng)制數(shù)量、銷售規(guī)模上還遠(yuǎn)落后于歐美發(fā)達(dá)國家。從綠色農(nóng)藥創(chuàng)制體系中4個關(guān)鍵環(huán)節(jié)來看：原創(chuàng)性分子靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)方面，我國原創(chuàng)靶標(biāo)＜10%；分子設(shè)計與先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方面，我國原創(chuàng)結(jié)構(gòu)＜20%；綠色清潔生產(chǎn)技術(shù)方面，不及歐美；高效傳遞與安全評價方面，主要技術(shù)由歐美主導(dǎo)。在專利方面，盡管我國申請專利數(shù)量大，但與國外專利相比，還存在一定的差距：第一，國內(nèi)專利多以復(fù)配制劑專利為主，有效成分大多為國外過期專利品種；第二，國內(nèi)創(chuàng)制品種的結(jié)構(gòu)新穎性偏弱，原創(chuàng)性結(jié)構(gòu)偏少，許多化合物結(jié)構(gòu)是在國外專利結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上優(yōu)化而來；第三，國內(nèi)專利的保護(hù)范圍偏窄，且轉(zhuǎn)化率相對較低。
存在的主要問題與對策建議
作為全球最大的農(nóng)藥原藥生產(chǎn)基地，我國已初步建立農(nóng)藥全鏈條生產(chǎn)體系，農(nóng)藥的生產(chǎn)和使用也邁向規(guī)范化、科學(xué)化。但當(dāng)前我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)尚存在重大品種依存度高等問題，在原創(chuàng)性靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)等方面也存在關(guān)鍵技術(shù)問題。在新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、天然產(chǎn)物活性優(yōu)化、高通量篩選、生物合理分子設(shè)計、組合化學(xué)及仿生合成、清潔化制備技術(shù)和風(fēng)險評估技術(shù)于一體的關(guān)鍵技術(shù)體系；在科學(xué)選藥、合理用藥、精準(zhǔn)靶藥等農(nóng)藥精準(zhǔn)化施用技術(shù)，殘留監(jiān)控、用藥溯源等農(nóng)藥大數(shù)據(jù)技術(shù)；在生物合成關(guān)鍵酶的底物特異性改造及活力提高，準(zhǔn)確生物信息學(xué)預(yù)測及基因組定位，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)對關(guān)鍵酶進(jìn)行結(jié)構(gòu)模擬和功能預(yù)測方面尚存在技術(shù)瓶頸和短板。
針對以上問題，我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展可以通過建立綠色農(nóng)藥創(chuàng)制與生產(chǎn)技術(shù)、農(nóng)藥作用靶標(biāo)與抗性機(jī)制、農(nóng)藥環(huán)境毒理與殘留效應(yīng)、對靶傳遞與精準(zhǔn)施藥技術(shù)，從而構(gòu)建綠色清潔、經(jīng)濟(jì)高效、智能安全的綠色農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系。
我國農(nóng)藥創(chuàng)制的發(fā)展經(jīng)歷了“低效高毒—高效高毒—高效低毒—綠色農(nóng)藥”的發(fā)展過程，建議以高效低風(fēng)險化學(xué)調(diào)控劑、生物源農(nóng)藥、免疫誘抗劑為未來發(fā)展的主要方向。開展全新作用靶標(biāo)導(dǎo)向的綠色農(nóng)藥活性小分子的設(shè)計，探索全新的作用機(jī)制以解決殺菌劑抗性問題，探索具有全新結(jié)構(gòu)的原創(chuàng)綠色農(nóng)藥品種，培育具有特殊抗病品種的新作物，開展以寄主誘導(dǎo)的基因沉默技術(shù)為主導(dǎo)的植物抗病新策略，開發(fā)具有廣譜的抗病、抗逆能力的植物免疫激活劑。
此外，綠色農(nóng)藥要符合活性高，選擇性高，對農(nóng)作物無藥害、無殘留，制備工藝綠色的特點(diǎn)，未來綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制不是單一學(xué)科能夠完成的，需要多學(xué)科合作，建議今后圍繞新的生物技術(shù)及應(yīng)用等開展工作。在新的生物技術(shù)引領(lǐng)方面，以功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)為代表的生命科學(xué)前沿技術(shù)，尤其是以RNA干擾和基因編輯為代表的顛覆性技術(shù)引領(lǐng)綠色農(nóng)藥的創(chuàng)制；在生物信息技術(shù)應(yīng)用方面，將高性能計算、大數(shù)據(jù)以及人工智能等新興技術(shù)應(yīng)用于綠色農(nóng)藥創(chuàng)制研究，提高綠色農(nóng)藥創(chuàng)制效率；推進(jìn)多學(xué)科發(fā)展，多學(xué)科之間的協(xié)同與滲透、新技術(shù)之間的交叉與集成、不同行業(yè)之間的跨界與整合已經(jīng)成為新一輪綠色農(nóng)藥科技創(chuàng)新浪潮的鮮明特征。
綠色農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展展望
未來5～10年，綠色農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展應(yīng)針對農(nóng)藥創(chuàng)新的特殊性、復(fù)雜性和系統(tǒng)交叉性，和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)重大問題，全面深入與基礎(chǔ)生物學(xué)相關(guān)學(xué)科的交叉，提升綠色農(nóng)藥創(chuàng)新研究水平，推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
研究重點(diǎn)在兩個方面：第一，新型高效生物農(nóng)藥的創(chuàng)制及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)方面，以活體微生物、活性代謝產(chǎn)物為有效成分創(chuàng)制安全高效的生物農(nóng)藥新品種，建立綠色高效、低成本、低污染制造工藝，創(chuàng)制安全高效、環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng)、持效期長的生物農(nóng)藥。第二，綠色化學(xué)農(nóng)藥的創(chuàng)制及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)方面，基于天然產(chǎn)物及化學(xué)小分子數(shù)據(jù)庫，發(fā)展人工智能和計算機(jī)輔助技術(shù)設(shè)計新型農(nóng)藥分子骨架；基于靶標(biāo)抗性預(yù)測的藥物合理設(shè)計新方法，降低農(nóng)藥抗性和交互抗性的風(fēng)險，創(chuàng)制高效、環(huán)境安全、綠色化學(xué)農(nóng)藥新產(chǎn)品。
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